探索自身免疫疾病治疗范式（学术眼）

本文转自：人民日报

徐沪济教授获评《自然》年度“十大人物”

探索自身免疫疾病治疗范式（学术眼）

本报记者喻思南

《人民日报》（

2025年01月18日

第 06 版）

无需高昂的花费，自身免疫疾病患者就能用上安全、有效的CAR-T细胞疗法？这或许不远了。

2024年7月，海军军医大学第二附属医院教授徐沪济领衔合作团队在《细胞》发表论文，提出了将异体通用型CAR-T细胞疗法应用于自身免疫疾病治疗的新途径。这项临床研究突破受到国际广泛关注，不久前《自然》《科学》杂志分别发布了2024年年度“十大人物”和“十大科学突破”，徐沪济均被提及。

异体通用型CAR-T细胞疗法是什么？这项研究创新在哪？

T淋巴细胞（T细胞），是人体免疫系统中的主要细胞之一。CAR-T细胞疗法通过采集和改造人体的T细胞，再将这些细胞回输到患者体内，使它们能够识别并消灭带有特定靶抗原的疾病细胞。改造后的T细胞，能在人体内持续存活并增殖，从而达到长期治疗的效果。

作为一项新兴的治疗技术，2012年，CAR-T细胞疗法首次用于急性淋巴细胞白血病治疗。此后，该疗法逐渐在血液肿瘤临床中得到认可。由于风湿免疫疾病和血液肿瘤在某些方面具有相似性，该疗法被应用到自身免疫性疾病治疗中，显示出积极效果。

CAR-T细胞疗法也存在诸多不足。CAR-T产品必须“个性化定制”，即先从患者体内抽取T细胞，送到工厂改造成CAR-T细胞后，再回输给患者进行治疗，整个制备工艺复杂、耗时长、费用高。

“从患者体内抽取T细胞还面临采集量不足、功能缺陷等难题，无法提供品质稳定的CAR-T药物。”徐沪济说。

能不能规模化生产CAR-T细胞药物？开发异体通用型CAR-T细胞主要难点在于，患者自身的免疫系统会“认”出自供者的细胞，产生排异反应。因此，临床上要用药物对患者的免疫系统进行深度抑制。但这种策略存在感染风险，治疗效果也不理想。

徐沪济与合作的华东师范大学生命科学学院教授杜冰、刘明耀等专家，以及邦耀生物团队迈出了重要一步。与传统自体CAR-T细胞不同，杜冰等人使用健康人来源的T细胞，通过基因编辑技术，开发了全新策略的异体通用型CAR-T细胞TyU19。简而言之，该策略通过改造异体T细胞的5个基因，不仅提升了T细胞的功能，还对“人类白细胞抗原”这一因人而异的人体“身份条形码”进行修饰。完成修饰后，免疫系统无法识别来自提供者的CAR-T细胞，因此无需在输注前对患者进行额外的免疫抑制。

徐沪济带领的医疗团队将TyU19应用于难治性风湿免疫疾病患者的治疗，取得积极成效。在临床试验中，首批3名患者的恢复超出预期。6个月后，所有患者均达到疾病缓解状态。这初步证明，异体通用型CAR-T细胞疗法能够用于治疗自身免疫疾病。

该疗法前景如何？业内专家表示，由于T细胞来源于健康人，异体通用型CAR-T细胞的制备流程更为简化、成本更低，且避免了自体CAR-T细胞疗法的局限，有望加速此类细胞治疗技术的普及应用。

“这项临床研究结果令人振奋，为患者带来了新的希望。”中国科学院院士、中国科学院微生物研究所研究员高福表示，尽管研究样本量较小，但所有患者均为高危难治病例，且部分患者甚至实现了纤维化的逆转。

“当前研究仍处在早期阶段，团队将持续探索，找出疗效更好、安全性更高的治疗方法。”徐沪济说。

国际上，研究CAR-T细胞治疗免疫疾病的团队不少，徐沪济领衔的合作团队为何能走在前列？

“一项临床试验是否成功，既要看产品质量，也需要科学的临床方案设计。”徐沪济说，团队在临床和科学研究方面都有深厚的积累，“这是我们的优势。”

在杜冰看来，这项成果是基础研究与临床试验结合的范例之一。“没有高水平临床科学家团队的帮助，我们不可能寻找到最佳方案，开发出治疗自身免疫疾病的异体通用型CAR-T产品。”